Pada tahun ke 28 Sebelum Hijrah bersamaan tahun 596 Masihi, ketika Rasulullah SAW berusia 25 tahun, di Mekah baginda dikenali sebagai "al-Amin" yang bermaksud seorang yang Amanah atau yang dipercayai, kerana sifat-sifat mulia melengkapi diri baginda. Bapa saudara baginda, Abu Talib, pernah berkata:
يا ابنَ أخي، أنا رجلٌ لا مالَ لي، وقد اشتَدَّ الزَّمانُ علينا، وألَحَّت علينا سِنونَ مُنكَرةٌ، وليس لنا مادَّةٌ ولا تجارةٌ، وهذه عيرُ قومِك قد حَضَرَ خروجُها إلى الشامِ، وخديجةُ بِنتُ خوَيلدٍ تبعَثُ رِجالًا من قومِك في عيراتِها، فيتَّجِرون لها في مالِها، ويُصيبون مَنافِعَ، فلو جِئتَها فوَضَعْتَ نفسَك عليها لأسرَعَت إليك، وفَضَّلَتْكَ على غيرِك، لِمَا يبلُغُها عنك من طهارَتِك، وإن كنتُ لَأكرَهُ أن تأتيَ الشامَ، وأخافُ عليك من يهودَ، ولكن لا نَجِدُ من ذلك بُدًّا
"Wahai anak saudaraku, aku ini seorang yang tidak berharta, sedangkan zaman semakin sukar bagi kita dengan kemarau yang berterusan. Tiada lagi bekalan dan perniagaan tidak dapat dilangsungkan. Kafilah dagangan kaummu akan berangkat ke Syam. Khadijah binti Khuwailid mengupah beberapa orang lelaki dari kaummu membawa barang dagangannya, mereka meniagakan barangannya dan mereka mendapat manfaat daripadanya. Jika engkau pergi menemuinya dan menawarkan dirimu untuk bekerja dengannya, dia pasti akan segera menerimamu dan memilihmu berbanding orang lain, kerana apa yang dia dengar tentang nama baikmu. Sekalipun aku sebenarnya benar-benar tidak suka engkau pergi ke Syam kerana aku bimbang orang Yahudi mengapa-apakan kamu, tetapi kita tidak ada pilihan lain."
Khadijah binti Khuwailid, adalah seorang wanita yang memiliki kemuliaan dan seorang hartawan, memiliki perniagaan besar yang dikirimkannya melalui kafilah dagangan ke Syam. Rombongan perniagaannya itu seperti rombongan kafilah qurisy yang lain. Dia akan mengupah beberapa orang lelaki untuk menguruskan dagangannya secara mudharabah. Telah sampai kepada Khadijah berita tentang kejujuran, amanah, dan akhlak mulia Rasulullah SAW. Lalu beliau bersetuju mengambil baginda untuk uruskan perniagaannya. Rasulullah SAW berangkat ke Syam bersama hamba Khadijah bernama, Maisarah. Bapa-bapa saudara baginda juga meninggalkan pesanan kepada rombongan perniagaan agar agar mengambil berat akan keselamatan baginda dalam perjalanan sehingga sampai di Syam. Di Syam, mereka berdua berhenti di pasar Busra dan berteduh di bawah sebatang pokok berhampiran sebuah sawma‘ah seorang rahib atau pendeta bernama Nestor (نِسْطُورَا). Rahib ini melihat Maisarah yang dikenalinya lalu bertanya: "wahai Maisarah, siapakah gerangan lelaki yang berteduh di bawah pokok itu?" Maisarah menjawab: "Dia seorang lelaki dari Quraisy, penduduk Tanah Haram." rahib itu berkata: "Tiada siapa yang berteduh di bawah pokok ini kecuali seorang nabi."
Selepas menjual barang dagangan dan membeli barang keperluan, Rasulullah SAW kembali ke Mekah bersama Maisarah. Apabila sampai di Mekah, Khadijah mendapati keuntungan perniagaannya berlipat kali ganda. Maisarah pula menceritakan kepada Khadijah tentang perkataan rahib di Syam tentang Rasulullah SAW dan perkara-perkara yang dilihatnya sepanjang perjalanan dengan baginda. Mendengar itu, Khadijah menawarkan dirinya untuk berkahwin dengan Rasulullah SAW. Khadijah ketika itu adalah seorang Wanita dari keturunan pertengahan dalam kalangan Quraisy, memiliki kedudukan yang paling mulia dan paling berharta. Apabila disampaikan hasrat beliau kepada Rasulullah SAW, baginda memaklumkan hal tersebut kepada bapa-bapa saudara baginda. Lalu baginda bersama dengan Hamzah RA, pergi berjumpa bapa Khadijah, Khuwailid bin Asad, dan melamar Khadijah untuk Rasulullah SAW. Bagindapun mengahwini Khadijah dan beliau adalah Wanita pertama yang dikahwini oleh Rasulullah SAW. Baginda tidak berkahwin dengan wanita lain sehingga Khadijah wafat.